Nobuo Uematsu compose pour la première fois à l'âge de 12 ans lors de cours de piano : son idole est alors Elton John. Toutefois, durant toute sa jeunesse, il rêve de devenir lutteur professionnel ou athlète olympique. Il obtient un diplôme de l'université de Kanagawa où son père l'a envoyé afin de devenir avocat ou médecin.
Il forme son premier groupe à 22 ans, y prend la place du synthétiseur, mais se rend compte que sa préférence est tournée vers la composition : il est alors employé par une radio commerciale japonaise pour écrire les musiques de plusieurs spots.
À 26 ans, il est embauché chez Square par Hironobu Sakaguchi, mais après qu'il a composé les musiques de quelques jeux sur NES, l'entreprise se retrouve en grande difficulté financière : Sakaguchi lui confie alors la composition du jeu de la dernière chance, Final Fantasy. Ses musiques se veulent épiques et orchestrales dans le ton, bien que la faible technologie de l'époque ne permette qu'un résultat minimaliste. Grâce à son succès inespéré, Final Fantasy sauve Square de la disparition et donne lieu à de nombreuses suites dont la musique reste sous la responsabilité d'Uematsu (même si, depuis l'épisode FFX, Nobuo Uematsu prend plus de distance pour s'occuper de son groupe Black Mages).
La série engendre une multitude d'albums : bandes originales, mais aussi Piano Collections (thèmes réinterprétés au piano solo) et autres arrangements. En même temps, il participe à d'autres projets et signe, en 1994, un album solo titré Phantasmagoria. En 1996, il apparaît au générique de Front Mission: Gun Hazard aux côtés de Masashi Hamauzu, Junya Nakano et Yasunori Mitsuda.
Tandis qu'il compose certains thèmes de la série télévisée Final Fantasy: Unlimited, la page "Final Fantasy" commence à se tourner en 2001 pour Nobuo Uematsu : il partage, désormais, les musiques du dixième épisode avec Masashi Hamauzu et Junya Nakano ; puis, l'année suivante, organise un concert-hommage où les thèmes emblématiques de toute la série sont joués par le Tokyo Philharmonic Orchestra. Quelques mois plus tard, la bande-originale du onzième épisode sort avec, cette fois, Naoshi Mizuta et Kumi Tanioka. Il forme, l'année suivante, le groupe The Black Mages qui reprend certains thèmes de la série dans un style metal progressif, puis prend en charge les musiques de Hanjuku Hero VS 3D (et de sa suite deux ans plus tard).
En 2004, il quitte Square-Enix et travaille enfin à son propre compte en créant la petite société Smile Please, mais continue de composer pour les jeux de la firme devenue poids lourd mondial dans le marché du jeu vidéo. En 2005, il compose sa première bande originale de film : celle de Final Fantasy VII: Advent Children.
Enfin, en 2007, il crée l'évènement en produisant certaines musiques pour un jeu Nintendo : Super Smash Bros. Brawl.
Nobuo Uematsu est considéré comme l'un des plus grands compositeurs de jeu vidéo au monde et comme l'un des principaux fondateurs de la saga Final Fantasy vendue à des millions d'exemplaires. Dans les années 2000, il participe à de nombreux concerts à travers le monde, dédiés à Final Fantasy ou aux jeux vidéo en général.
